隨著對高血壓發病機制研究的不斷深入，在高血壓病因學、病理生理學和治療學等方面都取得了令人矚目的成就。基礎研究與大規模臨床試驗相結合，使得降壓治療能更好地糾正高血壓的各種病理生理狀態，明顯降低患者的心血管病事件發生率和死亡率，對各種常用抗高血壓藥物的利弊有了較全面的認識。新藥開發研究使得降壓藥物朝著高效長效、高度心血管選擇性、多器官保護作用、能糾正高血壓所并發的各種代謝紊亂，以及低副作用方向發展，大大改善了高血壓患者的遠期預后。本文就高血壓病的新藥研究及應用進展予以概述:

1 腎素-血管緊張素系統抑制劑

　　腎素-血管緊張素系統（RAS）對正常的心血管系統發育，電解質和體液平衡，血壓調節，以及病理狀態下心血管系統結構與功能重塑中起重要作用［1］。在高血壓病中，心血管系統組織局部的RAS處于激活狀態。腎素和血管緊張素轉換酶是該系統激活過程的2個關鍵性限速酶，而二者催化產生的血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）的目前已知作用大部分是通過其1型受體（AT1受體）起作用的。因而，阻斷RAS的病理作用可從上述三個位點著手，即抑制腎素以減少血管緊張素原轉化為血管緊張素Ⅰ；抑制血管緊張素轉換酶以減少Ang Ⅱ的產生；拮抗AT1受體以阻斷其升壓及其它病理作用。血管緊張素轉換酶抑制劑不僅能有效降壓，對血脂和血糖代謝無不良影響，而且具有多器官保護作用，能防止和逆轉心血管重塑，副作用較少，現已成為臨床上廣泛應用的一類降壓藥物。但該類藥物藥理選擇性較差，對緩激肽、腦啡呔、P物質、神經降壓素等均有不同的影響。另一方面，體內催化Ang Ⅰ產生AngⅡ過程除了血管緊張素轉換酶外，尚有糜酶、組織蛋白酶等參與。其結果是，一方面血管緊張素轉換酶抑制劑對激肽等系統的影響而產生負作用，另一方面，長期應用血管緊張素轉換酶抑制劑可能導致反饋性激活AngⅡ產生的旁路途徑而致RAS系統的抑制不完全。而腎素抑制劑和AT1受體拮抗劑則能高度特異性地抑制RAS系統。腎素抑制劑的研究已取得了許多進展，其中一些藥物已進入Ⅲ期臨床試驗階段。AT1受體拮抗劑已進入臨床。

　1.1 腎素抑制劑: 腎素抑制劑能有效地、高度選擇性地抑制RAS系統，具有抗交感作用，因而避免了血管擴張后反射性的心動過速；能改善心衰患者的血流動力學；對腎臟的保護作用強于ACEI和AT1受體拮抗劑；預期副作用小［2］。最早研究的抗腎素制劑為特異性抗腎素抗體，其降壓作用與ACEI相當，但因具有抗原性，不能口服，臨床應用受限。合成的肽類和非肽類腎素拮抗劑均具有明顯的降壓作用。肽類腎素拮抗劑如雷米克林（remikiren），依那克林（enalkiren）屬第一代腎素抑制劑，具有生物利用度低，口服有首過效應，易為蛋白酶水解等缺點，臨床應用價值低。第二代腎素抑制劑屬非肽類，能克服上述缺點，如A-72517［3］，Ro-42-5892［4］等均為口服劑型，在動物實驗中具有較高的生物利用度，有望成為新型的抗高血壓藥物。

　1.2 血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗劑: AngⅡ目前已知的所有作用在成熟的組織中都是通過AT1受體介導的。AT2作用尚不清楚，有學者報道AT2具抑制分裂原促細胞增殖的作用，并與降壓有關， 與AT1共同起平衡血壓的作用［5］。阻斷AT1受體可達到理想的降壓目的。AT1受體拮抗劑按其化學性質可分為肽類和非肽類。70年代出現的非選擇性AT1肽類拮抗劑肌丙抗增壓素（Saralasin），可阻斷所有的AT受體，因短效，無口服活性和有部分激動劑特征，限制了臨床應用。而新型的非肽類AT1受體拮抗劑蘆沙坦（Losartan）口服有效，長效、降壓平穩、抑制左心室肥厚、具腎臟保護作用和預防腦卒中的作用。蘆沙坦口服呈劑量依賴的降壓效應，無心律改變或其它不良反應。對收縮壓和舒張壓均有作用，不改變血壓晝夜節律。對體重、血電解質、肌酐清除率尿量或尿鈉排泄無明顯變化。能降低血尿酸，增加尿酸排泄。

2　T-型鈣通道阻滯劑

　　平滑肌細胞膜上的鈣通道存在L-型與T-型兩種亞型。過去臨床使用的鈣拮抗劑均是阻滯L-型通道。由于以前缺乏特異性的T-型鈣通道阻滯劑作為研究工具，目前對T-型鈣通道的生理功能尚不完全明了。T-型鈣通道存在于心臟起搏細胞，與心臟及血管的生長與重塑密切相關。在胚胎期，T-型鈣通道有顯著表達。而在成年，除了肥厚的心肌和血管壁外鮮見表達。選擇性T-通道阻滯劑米貝地爾（mibefradil），對T通道的作用是對L通道作用的30～100倍［9］。與L型鈣阻滯劑相比，T通道阻滯劑具有高度血管選擇性，擴張冠脈而緩解心絞痛; 無負性肌力作用; 無反射性心動過速，并能減慢心率;副作用小［10］。尤其適用于高血壓合并冠心病和心衰患者。由于米貝地爾能抑制蛋白激酶C（PKC），阻斷了細胞的增殖信號，因而能強烈抑制血管重塑及平滑肌細胞增殖; 同時，它能阻斷去甲腎上腺素及內皮素對血管的收縮作用，甚至對PKC激動劑所致已收縮的血管起舒張作用。一項米貝地爾與ACEI的對照研究表明，米貝地爾在逆轉左心室肥厚的保護腎功能方面略遜于依那普利［11］。米貝地爾的出現，不僅為高血壓的治療提供了一種新的武器，而且必將對T-型鈣通道的生理功能的研究起著重大的推動作用。

3 咪唑啉受體興奮劑

　　在高血壓病的中樞調節中，壓力感受器發放的沖動投射到延髓腹外側核，孤束核，通過調節交感神經的傳出沖動而調節血壓。過去認為該中樞只存在α2-受體。傳統的中樞降壓藥可樂定是通過刺激α2-受體，導致交感神經傳出活動下降而降壓。α2受體除與降壓有關外， 尚致嗜睡，口干等副作用。現在研究表明，α2-受體主要存在于孤束核與藍斑核，而腹外側核主要是11-咪唑啉受體［6］，只參與降壓，不引起嗜睡。近端腎小管也存在I1-咪唑啉受體，受刺激后引起利鈉作用。I1-咪唑啉受體興奮劑為第二代中樞降壓藥。國外已開始使用莫索尼定（moxonidine）和利美尼定（rilmenidine），降壓效果與可樂定相似，但副作用明顯減輕。研究表明該類藥物能有效抑制左心室肥厚，逆轉血管重塑，抗心率失常，防止腎硬化，對血脂無不良影響，停藥后無反跳現象［7］。最近Paul等［8］報道了莫索尼定能改善肥胖型SHR的糖耐量和促進胰島素的分泌。

4 內皮素受體拮抗劑

　　內皮素是一種強大的血管收縮物質，除具有強烈的血管收縮作用外，尚能促進其它血管收縮物質，如5-羥色胺，血管緊張素Ⅱ等釋放。內皮素受體分A，B兩型(ETA，ETB)。ETA主要分布于心血管組織，ETB則分布于腎肺等心血管外組織。但有研究表明，在大多數高血壓早期，尤其是無腎衰和動脈粥樣硬化時，其血漿內皮素濃度正常，因而在高血壓病發病中的地位尚待探討。然而，內皮素主要是一種局部旁分泌因子而非一種循環激素，也仍有相當多病人的內皮素水平升高，其受體拮抗劑可以起到降壓作用。在自發性高血壓大鼠(SHR)的平滑肌和腎臟的ETA受體基因表達明顯高于正常血壓的WKY大鼠，表明內皮素在高血壓的發病機制中具有一定的作用。BQ123和BQ153均系人工合成的ETA肽類拮抗劑，具有高特異性高親和力和水溶性的特點，能有效抑制內皮素引起的升壓效應。BMS-182874是一種口服有效的特異性ETA受體拮抗劑，對多種高血壓動物模型均產生良好的降壓作用［12］。Bosentan(Ro 47-0203)則是一種非肽類的混合型拮抗劑，能拮抗所有的已知內皮素受體，藥理研究表明，Bosentan是一種有效的慢性降壓藥物，具有心血管靶器官保護作用，能減弱兒茶酚胺介導的致心肌肥厚作用［13］ 。與ACEI合用可能具有協同作用。

5 作用于5-羥色胺受體的降壓藥

　　5-羥色胺（5-HT）主要存在于腦組織，腸道嗜鉻組織和血小板中。其受體根椐對不同配基的親和力可分為7類，各類中又可分為若干受體亞型。5-HT1A受體主要分布于神經中樞，交感神經末稍及平滑肌細胞上，介導血管擴張，而5-HT2受體則／導致血管收縮。5-HT可通過HT2受體使體內縮血管物質如組胺，PGF2α，血管緊張素Ⅱ，去甲腎上腺素的釋放增多，作用增強，也能刺激血管平滑肌細胞增殖。在某些類型的原發性高血壓中起一定的作用。 酮舍林(Ketanserin)是高度選擇性的HT2受體拮抗劑，兼有較弱的α1-受體阻滯作用，能干擾5-HT的縮血管作用， 降低外周血管阻力，器官血流增多， 血壓下降 ， 尚能阻斷5-HT導致的血管平滑肌細胞增殖［14］。烏拉地爾(Urapidil)可阻斷外周突觸后膜α1受體， 兼有興奮中樞5-HT1A 受體， 抑制外周交感神經張力， 增強副交感神經活動而降壓。 本類藥具有較強的血管擴張作用，因對中樞的5-HT1A 受體有興奮作用而阻斷反射性的心動過速。對心輸出量，動脈壓力感受器，心肺反射無影響。由于5-HT在高血壓的發病機制中的作用尚未完全闡明，本類藥物尚未廣泛用于降壓治療，也未見更新型的藥物報道。

6 神經肽Y抑制劑

　　神經肽Y(NPY)是一種含有36個氨基酸殘基的多肽，在外周常與去甲腎上腺素共存于交感神經末梢。NPY具有三種受體亞型(Y1，Y2，Y3)，廣泛分布于中樞神經系統和外周多種組織和器官，參與多系統功能調節。心血管系統主要以Y1受體為主。NPY具有縮血管，增強內源性縮血管物質與抑制內源性舒血管物質的效應，可致血管平滑肌細胞增殖和心肌肥厚。在大腦主要以Y2受體為主，在海馬區密度尤大，介導升壓反應，Y1主要分布于皮層，介導降壓反應［15］。在SHR的孤束核中Y2受體密度較WKY高25%［16］。這些均提示NPY在高血壓病發病中具相當重要的作用。NPY的拮抗劑有肽類和非肽類兩種，前者缺點是穩定性差，藥效持續時間短。Benextramine是一種較早出現的具有阻斷NPY的作用的α-受體阻滯劑，但在有效劑量時非特異副作用較多，臨床應用受限。本類藥物中較有前途的α-trinositol是一種肌醇類似物，對突觸后膜Y1和Y2受體均具有高度特異性的阻斷作用，經證實具有降壓作用［17］。

7 K+通道開放劑

　　外周動脈的張力和管徑大小受血管平滑肌細胞膜電位的影響，而膜電位又受鉀通道的影響。 K+通道開放劑可增加K外流， 導致細胞膜超極化， 電壓依賴性鈣通道關閉， 減少胞外Ca++ 內流，降低胞內游離Ca++濃度， 從而引起血管舒張。K+通道開放劑對冠狀動脈， 腎動脈乃至全身血管均具有強烈擴張作用， 是有效的抗高血壓制劑，但能引起較強的反射性心動過速，合用β-阻滯劑可糾正。本類新藥層出不窮，藥理性質均有不程度的改進［18,19］。

8 心鈉素(ANP)及內肽酶抑制劑(NEP-i)

　　作為體內升壓物質的天然拮抗劑，心鈉素的藥理特征幾乎綜合了各種降壓藥的特點，可通過其A型和B型受體激活腺苷酸環化酶，具有強大的利尿利鈉和擴張血管作用。靜脈灌注心鈉素能產生明顯的降壓效果。心鈉素的生物半衰期很短，主要受中性內肽酶的降解。中性內肽酶抑制劑能延長心鈉素的半衰期， 提高血清心鈉素、腦鈉素、cAMP的濃度，降低血漿腎素水平［20］。NEP-i與血管緊張素轉換酶抑制劑合具有協同效果［21］。 已有小規模的臨床實驗證實具有抗高血壓作用， 有望成為抗高血壓新藥。心鈉素C型受體介導心鈉素從循環中清除，不具有激活腺苷酸環化酶的作用，其受體抑制劑同樣具有延長心鈉素的半衰期，增強其降壓與利尿作用［22］。

9 降鈣素基因相關肽(CGRP)

　　CGRP系降鈣素基因表達的含37個氨基酸殘基的多肽類血管活性物質，廣泛分布于心血管、呼吸、消化、神經和內分泌系統中。在心血管系統中，CGRP與P物質存在于同一神經纖維中，一起釋放。CGRP與相應的受體結合后，可通過激活腺苷酸環化酶引起cAMP升高，并可引起前列環素釋放增加，具有強烈的血管舒張作用和正性肌力作用；抑制內皮素對血管平滑肌細胞的增殖促進作用。CGRP基因在DOC-鹽高血壓大鼠的神經中表達增高［23］，而在SHR的神經組織中水平下降，高血壓病人血漿的CGRP水平也降低。研究表明CGRP水平的下降可能是高血壓維持和發展的重要因素。在多種高血壓動物模型中，CGRP起著代償性擴張血管的作用。CGRP特異性受體拮抗劑可引起劑量依賴性的升壓反應［23］。CGRP在心肌缺血預處理機制中起重要作用。目前有關CGRP的研究很多，有希望在不久的將來開發出一類具有廣泛作用的強有力的心血管藥物。